雙相情感障礙的遺傳性（雙相情感 遺傳）

目前，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科學(xué)界對于雙相障礙的病因和發(fā)病機(jī)制的分析和研究，主要集中在生物學(xué)層面，尤其是遺傳因素和神經(jīng)遞質(zhì)兩大方面。

孩子焦慮抑郁怎么辦？當(dāng)父母的最害怕是孩子焦慮抑郁癥，擔(dān)心孩子因為抑郁導(dǎo)致人身安全出現(xiàn)問題，甚至有生命危險，所以父母會想盡一切辦法滿足，讓孩子開心，這就會造成溺愛與放縱；左養(yǎng)右學(xué)教育賴頌強(qiáng)老師講解如何幫孩子改善抑郁6個步驟，聯(lián)系我們獲取指導(dǎo)方案。

那么遺傳因素到底有多大？一個廣被引用的數(shù)據(jù)是80%。去年出版的、國內(nèi)最權(quán)威的精神科著作《沈漁邨精神病學(xué)》中也出現(xiàn)了此數(shù)據(jù)——“遺傳傾向調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雙相情感障礙的遺傳度高達(dá)80%（Tsuang & Faraone，1990）”。

所以，大部分精神科醫(yī)生認(rèn)為雙相的病因主要源于遺傳因素；環(huán)境因素雖然有，但屬次要。

基于這個結(jié)論，就不難理解為什么那么多精神科醫(yī)生對雙相障礙持以較悲觀的態(tài)度了，甚至有的權(quán)威專家稱雙相障礙無法治愈、需終身服藥。

在他們的觀念里，既然主要是遺傳因素引起的，就決定了其轉(zhuǎn)歸和預(yù)后不良——這幾乎成了精神科醫(yī)生的共識。而過分依靠藥物、缺乏其他有效手段的診療局限性和低治愈率，也反過來“印證”了他們的這種觀念。

這種觀念不但限制了精神科醫(yī)生、研究人員的認(rèn)知和思路，也對患者、家屬群體產(chǎn)生了重大影響。

他們過度悲觀，以為一輩子都擺脫不了藥物，有的還擔(dān)心會遺傳給下一代；個別患者甚至消極低沉，拒絕尋求治療，或把疾病歸咎于父母，惡化親子關(guān)系。而隨著DSM-5關(guān)于雙相情感障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)被廣泛認(rèn)可，“泛雙相化”的問題讓更多的父母陷入了焦慮和恐懼。

今天寫這篇文章，就是想打破這個認(rèn)知誤區(qū)。雙相障礙的遺傳因素到底有多大？高達(dá)80%這個數(shù)據(jù)來源于哪里？是否經(jīng)得起推敲？目前關(guān)于雙相障礙最新的遺傳學(xué)研究到了什么地步？

我和我的團(tuán)隊花了不少時間查看文獻(xiàn)、追溯數(shù)據(jù)，分析比較后，對于雙相障礙的病因得出了一些更客觀、更審慎、也更樂觀的觀點。

01、傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究方法的局限性

雙相情感障礙的病因?qū)W研究中，關(guān)于遺傳因素，分為傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究和現(xiàn)代遺傳學(xué)研究。

先來看看前者。在雙相障礙的傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究中，數(shù)量遺傳學(xué)占了很大的比例，即利用家系、寄養(yǎng)子或雙生子以及多種樣本混合的實驗設(shè)計來研究遺傳和環(huán)境因素對個體差異的影響。

在家系研究中，一種疾病或性狀在家系中的聚集常有助于推斷其遺傳模式。可以簡要地理解為，通過統(tǒng)計這種疾病在其家族成員中發(fā)病的數(shù)量、情況，再利用一些分析和數(shù)學(xué)模型，來推斷其是否具有遺傳性、是怎么遺傳的。

以下被《沈漁邨精神病學(xué)》引用的、廣為流傳和引用的數(shù)據(jù)就是家系研究的結(jié)果。

遺傳傾向調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雙相情感障礙的遺傳度高達(dá)80%（Tsuang & Faraone,1990），較之抑郁癥的遺傳度40%高許多。

雙相Ⅰ型障礙先證者（指家系中第一個被確診的那個人）的一級親屬患雙相Ⅰ型的可能性較對照組高8-18倍，患抑郁癥的可能性高2-10倍;而抑郁癥先證者的一級親屬患抑郁癥的可能性比對照組高2-3倍，患雙相Ⅰ型障礙的可能性高1.5-2.5倍。隨著親屬級別的降低，患病率的增高更明顯。

（摘自《沈漁邨精神病學(xué)》346頁）

究竟這些研究結(jié)果的科學(xué)性如何？同樣是《沈漁邨精神病學(xué)》中，“精神病學(xué)的遺傳學(xué)”一章節(jié)提出了一些質(zhì)疑：

家系研究不能區(qū)別遺傳因素和共享環(huán)境因素（對兩個體同時產(chǎn)生影響的環(huán)境因素），因為家系成員的相似性可能是由共享基因、也可能是由共享家庭環(huán)境所致。

什么意思？也就是說，如果家庭里的同一代成員（兄弟姐妹）都罹患雙相情感障礙，理論上，這可能是因為有共同的基因基礎(chǔ)，所以屬于遺傳；也有可能是因為他們都在同一環(huán)境中長大，受到同樣的環(huán)境因素影響；又或者兩者都有影響。

而對于上一代有雙相障礙，下一代也有雙相障礙的情況，這可能有遺傳因素，但也無法排除“類似環(huán)境因素”和“原生家庭因素”。也就是說，兩代人共同患病可能是生物因素層面的遺傳，也有可能是因為兩代人有著相似的原生家庭成長環(huán)境（如教育方式、認(rèn)知觀念、家庭成員關(guān)系模式、生活方式尤其是飲食習(xí)慣、居住環(huán)境等等）

總之，對于精神障礙而言，家系研究無法將遺傳因素、共享環(huán)境因素以及類似環(huán)境因素、原生家庭因素區(qū)分開來。

所以，“雙相情感障礙的遺傳度高達(dá)80%”這個結(jié)論經(jīng)不起推敲，科學(xué)性嚴(yán)重不足。更準(zhǔn)確的表達(dá)應(yīng)為“有傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究表明，雙相情感障礙的遺傳因素和共享環(huán)境因素總共比例為80%”。

同理，以下的結(jié)論和說法也十分不嚴(yán)謹(jǐn)：

研究還發(fā)現(xiàn)，50%的雙相Ⅰ型障礙患者的父母至少有一人患有心境障礙。如果父母一方患有雙相Ⅰ型障礙，其子女有25%的機(jī)會患心境障礙；若父母雙方都患有雙相情感障礙Ⅰ型，其子女患心境障礙的概率為50%-75%。表明雙相情感障礙Ⅰ型患者的家系傳遞與遺傳因素的關(guān)系更密切。

從家庭心理環(huán)境因素的角度，這其實完全可以理解：例如，一名父親被診斷為雙相障礙，情緒不穩(wěn)定，他很可能會對孩子造成一系列疊加性創(chuàng)傷；如果父母都被診斷雙相，兩人的情緒均波動劇烈，有扭曲的認(rèn)知，孩子受到疊加性創(chuàng)傷的數(shù)量和嚴(yán)重程度也勢必大幅度增加，患病的幾率也自然明顯增高。

這就是家系研究的局限和漏洞。數(shù)據(jù)是客觀真實的，但因忽視了共享環(huán)境因素尤其是家庭社會心理因素，得出的歸因和結(jié)論卻是片面的。

因此，以上數(shù)據(jù)并不能表明雙相情感障礙Ⅰ型患者的家系傳遞與遺傳因素的關(guān)系更密切，而應(yīng)該是表明“其與遺傳和家庭心理環(huán)境因素的因素更密切”。

有人說，既然家系研究有缺陷，那么寄生子研究是否就可以突出遺傳因素，排除共享環(huán)境因素？

研究人員們也想到了這一點，在寄養(yǎng)子研究中，如果雙生子早年被分別收養(yǎng)，則兩雙生子的相似性主要由共享基因貢獻(xiàn)，而非共享環(huán)境因素貢獻(xiàn)。

研究人員進(jìn)行了一些寄生子研究并得出結(jié)論：

寄養(yǎng)子研究顯示，患雙相情感障礙的寄養(yǎng)子的生身父母的患病率比正常寄養(yǎng)子的生身父母高，而生身父母患雙相情感障礙的寄養(yǎng)子患病率比生身父母正常的寄養(yǎng)子要高。

寄養(yǎng)于正常家庭的雙相情感障礙患者的生身父母雙相情感障礙的患病率明顯高于寄養(yǎng)父母；寄養(yǎng)于雙相情感障礙父母的正常寄養(yǎng)子患病率低于患病父母的親生子女。

有一項寄生子研究調(diào)查了29例雙相情感障礙寄養(yǎng)子的雙親，發(fā)現(xiàn)其生身父母中31%存在情感障礙，而其養(yǎng)父母中只有12%存在情感障礙，提示患病父母的親生子女即使寄養(yǎng)到環(huán)境基本正常的家庭環(huán)境中，仍具有較高的雙相情感障礙發(fā)生率，從而間接說明環(huán)境因素在雙相情感障礙的發(fā)病中所起的作用不如遺傳因素明顯。

（摘自《沈漁邨精神病學(xué)》346頁）

以上這一大段話有點繞，看不懂的讀者可以直接讀最后一句，也就是核心觀點“從而間接說明環(huán)境因素在雙相情感障礙的發(fā)病中所起的作用不如遺傳因素明顯”。

但我認(rèn)為，這個觀點也不妥。

《沈漁邨精神病學(xué)》中的“精神病學(xué)的遺傳學(xué)”一章節(jié)指出：因為相關(guān)信息常常不公開，寄養(yǎng)子的數(shù)據(jù)比較難獲得，并且父母影響和選擇性的安置也可能使寄養(yǎng)子數(shù)據(jù)發(fā)生偏倚。基于上述原因，經(jīng)典的雙生子研究成為行為遺傳學(xué)最普遍采用的設(shè)計。

也就是說，從實際的調(diào)查可行性來看，寄生子研究的數(shù)據(jù)難以獲得，樣本量少，干擾因素多，得出的結(jié)論說服力相對較弱，反而不被推薦使用。

而且，從心理創(chuàng)傷的角度來看，寄生子在被寄養(yǎng)之前是否受過來自于親生家庭的心理創(chuàng)傷，共享環(huán)境因素是否能完全排除？這往往難以界定。

理順了以上的邏輯關(guān)系后，問題就清晰多了。在雙相情感障礙的傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究中，難以區(qū)分遺傳因素、共享環(huán)境因素、類似環(huán)境因素和原生家庭因素等，而后面三者往往被忽視；又因為時代、觀念和技術(shù)較落后，當(dāng)時的研究人員看不到個中的局限，就片面地得出了結(jié)論。

這些結(jié)論又不斷被后來的研究者和醫(yī)生引用、傳播，甚至不斷被強(qiáng)化。人們?nèi)菀妆凰^的“權(quán)威數(shù)據(jù)”所迷惑，而很少去深究數(shù)據(jù)背后的來由。

為了寫這篇文章，我特意去找了《沈漁邨精神病學(xué)》里涉及雙相障礙家系研究的文獻(xiàn)來源，分別是1990年Tsuang & Faraone的研究論文和2003年McGuffin的論文。

這兩篇論文都是10多年前、近30年前的研究成果，而文章中又有不少數(shù)據(jù)和結(jié)論來源于更早期的論文，如1977年Bertelsen A等人的研究，1975年Gershon等人的研究等等。

我并不是想刻意推翻前人的研究成果，更不是質(zhì)疑《沈漁邨精神病學(xué)》這本著作的權(quán)威性；而是，我認(rèn)為我們必須看到當(dāng)時的科學(xué)觀念、研究方法的局限性。

科學(xué)研究和結(jié)論是有時空背景限制的，是不斷前進(jìn)甚至被顛覆的，我們不應(yīng)該故步自封，要有思考和批判的意識。

02、現(xiàn)代遺傳學(xué)研究缺乏有效結(jié)論

分析完雙相障礙的傳統(tǒng)遺傳學(xué)研究后，我們再來談雙相障礙的現(xiàn)代遺傳學(xué)研究，其更加側(cè)重于通過遺傳連鎖分析等對致病基因進(jìn)行定位克隆。

雙相情感障礙不是單基因遺傳疾病（是指受一對等位基因控制的遺傳病，較常見的有血友病、白化病、地中海貧血等。例如，地中海貧血就由珠蛋白基因的缺失或點突變引起），這早就得到了世界醫(yī)學(xué)科學(xué)界的公認(rèn)。

也就是說，迄今為止，并未發(fā)現(xiàn)某一對等位基因突變或缺失會決定個體是否罹患雙相障礙。在分子遺傳學(xué)方面，雙相情感障礙連鎖分析研究發(fā)現(xiàn)在多個染色體上都有可能的致病基因連鎖位點。

此外，全基因組掃描篩選候選基因、候選基因表觀遺傳調(diào)控研究等都是當(dāng)下雙相障礙遺傳學(xué)的研究重點和熱點。

迄今為止，已經(jīng)發(fā)表上千項有關(guān)雙相情感障礙候選基因的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果、涉及的基因眾多。但往往受限于診斷不夠準(zhǔn)確，樣本量不夠大以及研究對象隨意納入等情況，結(jié)果無法重復(fù)，缺乏有效結(jié)論。

近年來，越來越多的國內(nèi)外學(xué)者逐步形成共識：雙相情感障礙的起病與環(huán)境和遺傳因素都有關(guān)系，是環(huán)境和遺傳因素共同作用所致，即通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制起作用。

表觀遺傳學(xué)是研究環(huán)境和遺傳因素相互作用的一種機(jī)制，是指在DNA序列不發(fā)生變化的情況下，基因表達(dá)產(chǎn)生了可遺傳的改變，主要包括DNA甲基化和染色體重塑等。

比如，有研究發(fā)現(xiàn)，雙相情感障礙患者外周血單個核細(xì)胞的DNA甲基化水平表達(dá)增高，且升高程度與躁狂嚴(yán)重程度成正比。

必須注意的是，表觀遺傳學(xué)里指的環(huán)境因素包括很多方面，包括了社會—心理因素（社會文化，原生家庭環(huán)境等）、物理環(huán)境因素（比如氣候，生態(tài)污染）、軀體疾病等等。

而且有強(qiáng)有力的研究證據(jù)顯示，所有類別的精神科藥物可能都會調(diào)節(jié)不同的表觀遺傳特性；深入研究精神科藥物的表觀遺傳效應(yīng)可能有助于設(shè)計新的精神疾病的療法。

而我們在臨床中通過大量實踐和成功案例發(fā)現(xiàn)，社會—心理因素在雙相情感障礙的發(fā)病機(jī)制中占了主要地位，其中最顯著的是疊加性心理創(chuàng)傷和病理性正性情緒體驗，這是我們目前的最新發(fā)現(xiàn)。

從表觀遺傳學(xué)的角度，我們大膽推測：疊加性心理創(chuàng)傷和病理性情緒體驗也可能調(diào)節(jié)個案的表觀遺傳特性，是影響表觀遺傳特性的重要因素。

可是，社會—心理因素長期不被重視，缺乏相關(guān)研究，一是因為該因素形成復(fù)雜，研究難度較大；二是因為在雙相情感障礙病因?qū)W方面，現(xiàn)代主流心理學(xué)的各個流派均缺乏深入的、有說服力的理論和治療技術(shù)。

總而言之，根據(jù)表觀遺傳學(xué)的研究，雙相障礙的所謂“表觀遺傳特性”是可以通過后天改變的。藥物治療、物理治療、心理干預(yù)，甚至包括運動療法、營養(yǎng)療法都可能改變一個人的表觀遺傳特性，改變疾病的走向。

在文章最后，我對以上的分析做一個小總結(jié)：

· 因研究方法的局限性，傳統(tǒng)的遺傳學(xué)研究結(jié)果缺乏科學(xué)性，“雙相障礙遺傳度高達(dá)80%”、“環(huán)境因素在雙相情感障礙的發(fā)病中所起的作用不如遺傳因素”等相關(guān)說法并不科學(xué)；

· 在現(xiàn)代遺傳學(xué)方面，雖然有大量研究，也找到了多個疑似有關(guān)聯(lián)的基因，但缺乏有效結(jié)論；

· 近年來，學(xué)者們認(rèn)為雙相障礙的起病是環(huán)境和遺傳因素的共同作用結(jié)果，而其中環(huán)境因素的范圍非常廣泛；而且，其影響是多面性的，既可能增高個體罹患雙相的可能性，也可能降低可能性。

總之，我們不否認(rèn)遺傳因素的存在，但其并沒有大家想的那么重要、那么可怕！

我們臨床實踐也表明，個體后天經(jīng)歷的疊加性心理創(chuàng)傷和病理性正性情緒反應(yīng)可能是導(dǎo)致雙相障礙的主要因素。

我希望，這篇文章能夠幫助廣大患者、家屬和精神科醫(yī)生對雙相情感障礙的遺傳因素有更加客觀、理性和深入的認(rèn)識。精神科醫(yī)生應(yīng)改變原有的局限認(rèn)知，患者和家屬們沒有必要恐懼，也大不必過于悲觀、消極，無論選擇何種治療手段，都應(yīng)調(diào)動主觀能動性，積極應(yīng)對！

尤其是父母要加強(qiáng)學(xué)習(xí)，積極反省和提升，創(chuàng)造溫暖有愛的家庭氛圍，進(jìn)而引導(dǎo)孩子更加理性積極地面對。

最終，“渡過磨難，晴日歸來”！